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张敏教授带你认识骨髓增生异常综合征(MDS)

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专家简介:张敏,华中科技大学同济医学院附属协和医院 血液科主任医师。

(一)何为MDS?

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞,以血细胞发育异常和难治性血细胞质/量异常为特征,且高风险向急性髓系白血病( AML)转化的、高度异质性恶性血液病。任何年龄男、女均可发病,约80%患者大于60岁。MDS可分为原发性MDS和继发性MDS。

(二)为什么罹患MDS?

从上述定义中,我们就可以猜到MDS的罪魁祸首就是造血干细胞。人体血液系统中各种成熟的血细胞——包括红细胞、白细胞、淋巴细胞等都有一定的寿命,这些成熟血细胞死亡以后必然需要后备军加以补充,造血干细胞则是这些后备军的老祖宗,它具有自我更新并且分化成为各类成熟血细胞的潜能,只要机体有需要,造血干细胞就会繁衍子子孙孙,来维持机体内血细胞的动态平衡。

与正常造血细胞不同的是,由于MDS患者本身的造血干细胞存在异常,这些异常克隆的干细胞不能正常分化、成熟,在骨髓内产生质和量均不能达标的造血细胞,即次品或者废品,甚至不能成熟释放至外周血,在骨髓内就地被破坏而出现“原位溶血”,表现为骨髓组织的病态造血或者无效造血,不能满足我们正常机体的需要,从血常规检查结果来看,则表现为不同程度的、涉及一系或者多系血细胞减少。不仅如此,这种克隆性的干细胞呈现高风险向AML转化的趋势。那么,导致造血干细胞异常的原因是什么呢?研究表明,部分MDS患者存在造血细胞的基因突变、表观遗传学改变和细胞遗传学异常、骨髓造血微环境的异常。上述多个因素的异常可能在多个方面参与MDS疾病的发生、转归和进展。基因突变或者细胞遗传学又是如何出现的呢?目前,原发性MDS的病因尚不明确,继发性MDS可能与实体肿瘤、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、放射线、有机毒物等密切接触有关。

(三)MDS的临床表现是什么?

MDS主要表现为病态造血或者无效造血:成熟红细胞减少表现为不同程度的贫血;成熟白细胞减少则表现为患者抵抗力下降、容易感染;血小板减少表现为皮肤瘀点瘀斑、牙龈出血及脏器出血。虽然MDS的不同亚型间有所差别,但是几乎所有患者都会有不同程度的贫血,表现为乏力、心慌、困倦、活动能力下降等。总而言之,MDS的临床表现没有明显特异性。

(四)如何诊断MDS?

MDS诊断需要满足2个必要条件和至少1个主要条件。

(1)必要条件:①持续一系或多系血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)减少至少4个月(若存在原始细胞增多及MDS相关的细胞遗传学异常,无需4个月);②排除其他可以导致血细胞减少或者发育异常的血液病或者其他疾病。

(2)主要条件:①一系或多系骨髓细胞(红系、粒系、巨核系)发育异常≥10%;②环形铁粒幼细胞(铁染色)≥15%或环形铁粒幼细胞≥5%(铁染色)伴SF3B1突变;③骨髓涂片显示骨髓原始细胞占比5%-19%或者外周血涂片原始细胞占比2%-19%(无急性白血病特异性基因存在);④常规核型分析或FISH检查显示典型染色体异常。

(3)复合标准:满足(1)但不满足(2)者,但具有典型临床特征时,如大红细胞性输血依赖性贫血,如果符合以下两条或以上考虑临时诊断MDS,①骨髓病理或/免疫组化支持MDS,如幼稚前体细胞异常定位(ALIP)、CD34+细胞成簇分布和发育异常的小巨核细胞≥10%;②骨髓细胞免疫表型存在多个MDS相关异常,支持单克隆髓系细胞;③分子生物学方法发现髓系细胞存在MDS相关突变,支持克隆造血,此类患者需要定期随访。

(五)如何进行MDS的预后评估?

MDS的预后评估非常重要,便于按照患者危险度分层采取相应的治疗措施,见上图MDS国际预后积分系统,按照染色体核型、骨髓原始细胞比例、血常规检查中血红蛋白量、血小板、中性粒细胞数量综合评分,从而进行危险度分层和预后评估。医生可以根据评估结果选择合适的治疗方案。

(六)如何治疗MDS?

(1)对症支持治疗:成分输血、预防感染、抗感染、祛铁治疗;

(2)促造血治疗:可考虑用EPO、雄激素,粒细胞减少感染者可以用粒细胞集落刺激因子或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(可以理解为升白药);

(3)生物反应调节剂:沙利度胺及来那度胺对伴单纯5q-的MDS有较好的疗效;

(4)表观基因组修饰(去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨):阿扎胞苷和地西他滨能逆转抑癌基因启动子DNA过甲基化,上调抑癌基因的表达,从而改善症状和血细胞减少的程度,延缓MDS向AML的转化;

(5)联合化疗:适合年龄低于60岁,高危组尤其是原始细胞明显增高的患者;

(6)异基因造血干细胞移植:是目前唯一可能治愈MDS的疗法。预后评分系统中相对高危组病人首先应考虑是否适合移植,尤其是年轻、原始细胞增多和/或伴有预后不良染色体核型者。

总而言之,MDS患者需要根据评分系统确立治疗目标:较低危组提高生活质量;较高危组提高生存率。较低危组的治疗包括:成分输血、促进造血、诱导分化、生物反应调节剂、对症支持治疗等;较高危组治疗包括:联合化疗和造血干细胞移植等。

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